藥審專家答疑 | 關(guān)于已上市中藥藥學(xué)變更的熱點問題，這15個問答講明白了！
時間：2021-07-09 15:06:10 來源：弘?yún)R生物
來源：中國醫(yī)藥報/中國食品藥品網(wǎng)
新媒體編輯：李易真
統(tǒng)籌策劃：胡芳
4月2日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。該指導(dǎo)原則明確了已上市中藥藥學(xué)變更的基本原則和基本要求，涉及事項包括變更生產(chǎn)工藝、變更制劑處方中的輔料、變更規(guī)格或包裝規(guī)格等，闡述了對已上市中藥擬進(jìn)行的變更在一般情況下應(yīng)開展的研究驗證工作。
自指導(dǎo)原則發(fā)布以來，一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點話題，但持有人在實施指導(dǎo)原則的過程中，仍存在一些困惑，為了解決大家的問題，中國醫(yī)藥報邀請到了，藥審中心中藥民族藥藥學(xué)部的，權(quán)威專家，通過15個問答，為大家答疑解惑。
答疑專家：
問題1~5：陽長明，藥品審評中心中藥民族藥藥學(xué)部副部長；
問題6~11：趙曉霞，藥品審評中心中藥民族藥藥學(xué)部審評員；
問題12~15：曲建博，藥品審評中心中藥民族藥藥學(xué)部主審審評員。
Q1:中藥口服品種或中藥注射劑品種，以水為提取溶媒的品種所使用的中藥材，取消中藥材的烘干步驟連續(xù)投料生產(chǎn)，通過藥材含水量計算藥材投料量和提取加水量，應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：對于這個問題，應(yīng)首先明確生產(chǎn)過程是以什么投料的，若以飲片投料，則飲片應(yīng)為符合質(zhì)量要求的飲片，生產(chǎn)過程控制應(yīng)嚴(yán)格遵守GMP和具體品種的投料要求。
Q2：中藥口服品種或中藥注射劑品種，為了減小產(chǎn)品批間差異，處方投料或藥用部位投料的中藥品種是否可以中間體混配投料？增加混配投料的變更應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：藥品的生產(chǎn)應(yīng)符合GMP的要求。對投料的原料做均一化處理，有利于減少藥品的批間差異。以中間體混配投料是混批投料，不利于藥品質(zhì)量追溯，也不符合GMP相關(guān)要求。建議從投料的原料進(jìn)行質(zhì)量研究，做均一化處理。
Q3：中藥口服品種或中藥注射劑品種，生產(chǎn)過程中為減少因pH 值導(dǎo)致的水解問題，增加pH調(diào)節(jié)，對相關(guān)檢測指標(biāo)（如：總固體量，活性成分或指標(biāo)成分含量）不產(chǎn)生明顯影響的，應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：對于復(fù)雜成分的中藥制劑，增加pH調(diào)節(jié)可能引起所含藥用物質(zhì)的變化，這一變化對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性會產(chǎn)生怎樣的影響應(yīng)進(jìn)行全面深入研究與評估。根據(jù)研究結(jié)果確定變更類別，其中質(zhì)量對比研究所采用的指標(biāo)，應(yīng)能反映質(zhì)量變化情況。
中藥注射劑是高風(fēng)險品種，對于這一變化更應(yīng)慎重，對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性應(yīng)進(jìn)行全面的研究。
Q4：中藥口服品種或中藥注射劑品種，同基原多產(chǎn)地的中藥材，增加產(chǎn)地時，應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：如批準(zhǔn)文件中包含藥材產(chǎn)地的，在包含的產(chǎn)地內(nèi)變更不屬于變更。如擬變更為批準(zhǔn)文件中不包含的產(chǎn)地或歷史中未使用過的產(chǎn)地的藥材時，應(yīng)慎重評估變更的風(fēng)險，并應(yīng)重點研究不同產(chǎn)地的藥材質(zhì)量是否存在差異。
中藥注射劑是高風(fēng)險品種，對于這一變化更應(yīng)慎重，對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性應(yīng)進(jìn)行全面的研究。
Q5：研究用樣品要求，“生產(chǎn)工藝驗證工作需采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品”能否采用中試規(guī)模的樣品？
答復(fù)：生產(chǎn)工藝驗證工作需采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。
Q6：變更生產(chǎn)工藝中等變更中所需研究驗證工作中需要提供穩(wěn)定性研究資料。請問與變更前藥品穩(wěn)定性對比情況需做到多長時間后進(jìn)行備案適宜？根據(jù)結(jié)果及風(fēng)險評估確定做到加速3~6個月進(jìn)行備案是否可行，還是必須等到穩(wěn)定性考察結(jié)束再備案上報？
答復(fù)：藥品穩(wěn)定性研究應(yīng)參照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行，涉及生產(chǎn)工藝變更的穩(wěn)定性要求一般為加速6個月和長期穩(wěn)定性研究。為了鼓勵開展變更研究，對于長期穩(wěn)定性研究資料，在申報時可以提供至少6個月的數(shù)據(jù)，但申請人應(yīng)提供繼續(xù)開展穩(wěn)定性研究的承諾，履行主體責(zé)任，繼續(xù)完成支持藥品有效期的長期穩(wěn)定性考察，并在年報中予以體現(xiàn)。
Q7：變更生產(chǎn)工藝多次提到“對活性成分或指標(biāo)成分含量等基本不產(chǎn)生影響”“對制劑質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響的”，如何評判不產(chǎn)生影響？是否有量化的概念？
答復(fù)：活性成分或指標(biāo)成分含量是藥品質(zhì)量評價的重要指標(biāo)，但目前大多數(shù)含量測定指標(biāo)成分與藥品的質(zhì)量、與有效性安全性的關(guān)聯(lián)并不強(qiáng)，且其含量是常量、微量甚至痕量的情況不同，其測定準(zhǔn)確度也存在差別，因此不宜一概而論，難以制定統(tǒng)一的量化要求。持有人應(yīng)根據(jù)具體品種的情況進(jìn)行研究評估。
Q8：中藥材原藥粉增加輻照滅菌工藝，屬于微小變更還是中度變更？在研究過程中有哪些需要注意的要點或必須的資料？
答復(fù)：可按照《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)行滅菌方法研究。一般地，可參照中等變更（3）提供研究驗證資料。在研究過程中需要重點關(guān)注對藥品所含成分的影響，根據(jù)研究結(jié)果確定變更類別。
Q9：使用高溫瞬時滅菌，做變更的話，應(yīng)該做哪些工作？屬于備案類變更嗎？是否要去國家藥監(jiān)局變更而不能在省級藥監(jiān)局變更？
答復(fù)：此種情形列于工藝變更中的中等變更（3）。一般地，在研究過程中需要重點關(guān)注對藥品所含成分的影響，根據(jù)研究結(jié)果確定變更類別。
Q10：普通過濾是否包含超濾？增加或取消超濾，對相關(guān)檢測指標(biāo)（如：總固體量，活性成分或指標(biāo)成分含量）不產(chǎn)生明顯影響的，應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：一般認(rèn)為，超濾與普通過濾是有區(qū)別的。應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品情況，對于其可能引起的變更前后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的變化應(yīng)開展充分的比較研究。其中質(zhì)量對比研究所采用的指標(biāo)，應(yīng)能反映質(zhì)量變化情況。建議在研究的基礎(chǔ)上與相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
Q11：中藥口服品種，變更生產(chǎn)工藝項下微小變更第8條“為了適應(yīng)后續(xù)制劑成型工藝需要，清膏相對密度適當(dāng)降低或提高，對清膏中總固體量、活性成分或指標(biāo)成分含量等基本不產(chǎn)生影響的（清膏需進(jìn)一步純化處理的不在此范疇）”，濃縮膏增加干燥（噴霧干燥、減壓干燥等），對相關(guān)檢測指標(biāo)（如：總固體量，活性成分或指標(biāo)成分含量）不產(chǎn)生明顯影響的，應(yīng)歸屬于哪一類變更？應(yīng)開展哪些藥學(xué)研究？
答復(fù)：建議根據(jù)具體情況確定需要開展的研究工作，根據(jù)研究結(jié)果結(jié)合對后續(xù)制備工藝的影響進(jìn)行評估。
Q12：請問口服液批件規(guī)格描述為“每支裝10ml”計劃變更為“每支裝20ml”并同時規(guī)范藥品規(guī)格描述，這類變更是事項合并按重大變更直接報國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)還是可以先報省級藥監(jiān)局備案變更藥品裝量，再報國家藥監(jiān)局進(jìn)行規(guī)范藥品規(guī)格的變更？
答復(fù)：按照國家藥監(jiān)局2021年2月發(fā)布的《已上市中藥變更事項及申報資料要求》，變更藥品規(guī)格屬于補(bǔ)充申請事項。本品規(guī)范規(guī)格表述，同時變更包裝規(guī)格，應(yīng)報國家藥監(jiān)局審評審批。變更藥品包裝規(guī)格應(yīng)以滿足臨床用藥需求為目的，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品用法用量等情況，對變更的科學(xué)性、合理性和必要性進(jìn)行充分評估。
Q13：請問中藥注射劑包裝規(guī)格改變，每支裝5ml變更為每支裝10ml，不涉及物質(zhì)基礎(chǔ)變化等，藥物濃度均不變是否屬于重大變更？
答復(fù)：中藥注射劑為高風(fēng)險品種，其包裝規(guī)格的變更，并不是單單涉及裝量的改變，還有可能涉及對滅菌等方面的影響。持有人應(yīng)基于風(fēng)險，綜合考慮包裝規(guī)格的合理性、滅菌研究的情況等，按照重大變更開展相關(guān)研究。
Q14：請問中藥注射液新增檢驗項目是否屬于中等變更？考慮藥品效期需使用提高后的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定研究，該穩(wěn)定性對比研究是否必須做到效期才能上報，還是可以根據(jù)加速結(jié)果分析評估確認(rèn)進(jìn)行完加速6個月后進(jìn)行上報？此時效期該如何界定？
答復(fù)：新增檢驗項目應(yīng)可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，新增檢測項目的方法學(xué)驗證和擬定的控制限度，均應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。該變更不包括因安全性或質(zhì)量原因?qū)е碌脑黾訖z驗項目。因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢驗項目也不屬于此類變更范疇。符合上述條件的變更注冊標(biāo)準(zhǔn)新增檢驗項目屬于中等變更，應(yīng)報省級藥監(jiān)局備案。
藥品穩(wěn)定性研究應(yīng)參照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行，涉及生產(chǎn)工藝變更的穩(wěn)定性要求一般為加速6個月和長期穩(wěn)定性研究。為了鼓勵開展變更研究，對于長期穩(wěn)定性研究資料，在申報時可以提供至少6個月的數(shù)據(jù)，但申請人應(yīng)提供繼續(xù)開展穩(wěn)定性研究的承諾，履行主體責(zé)任，繼續(xù)完成支持藥品有效期的長期穩(wěn)定性考察，并在年報中予以體現(xiàn)。
Q15：原已上市中藥變更指導(dǎo)原則征求意見稿中第九條“變更包裝材料和容器，其中外包裝及附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）”相關(guān)內(nèi)容為什么刪除？涉及這部分變更應(yīng)該按哪類變更申報？
答復(fù)：征求意見稿中對于微小變更列舉了較為詳細(xì)的情形，但難免掛一漏萬，為進(jìn)一步體現(xiàn)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)性，充分發(fā)揮持有人變更研究的主體責(zé)任，正式發(fā)布稿中對相關(guān)情形進(jìn)行了整合，持有人可以根據(jù)品種變更的具體情況，參照指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究。